La validation des procédés dans le cycle de vie : les trois étapes

Pendant longtemps, la validation des procédés a été considérée comme acquise dès que trois lots consécutifs atteignaient la spécification. Cette conception a la vie dure, alors que la réglementation l'a dépassée depuis longtemps. Aujourd'hui, la validation des procédés est un cycle de vie qui commence dès le développement et se poursuit tout au long de la fabrication commerciale. La traiter comme une formalité avant la mise sur le marché revient à gaspiller sa véritable valeur : un procédé qui reste prévisible.

De la logique du lot au cycle de vie

La ligne directrice de la FDA Process Validation: General Principles and Practices de 2011 a posé le cadre que l'EMA porte en parallèle dans l'Annex 15 et sa ligne directrice sur la validation des procédés. Plutôt qu'un obstacle ponctuel, elle décrit trois étapes imbriquées. Cela est étayé par les lignes directrices ICH Q8 à Q12, qui réunissent le développement pharmaceutique, la gestion des risques, le système qualité et la gestion du cycle de vie.

Étape 1 : Process Design

Lors de la première étape, le procédé est compris, et pas seulement exécuté. Sur la base du développement et de l'analyse de risque, on détermine les attributs qualité critiques (CQA) du produit et les paramètres procédé critiques (CPP) qui influencent ces attributs. L'ICH Q8 parle du Design Space, le domaine dans lequel le procédé peut évoluer de manière démontrée. Ce qui est ici caractérisé proprement n'aura pas à être péniblement éprouvé par la suite, et ce qui manque ici resurgit comme une surprise à l'échelle industrielle.

Étape 2 : Process Qualification

Ce n'est qu'à la deuxième étape que le procédé commercial est formellement confirmé. La Process Performance Qualification (PPQ) démontre que le procédé fournit de manière reproductible ce qu'il doit fournir, à l'échelle cible et dans les conditions de routine. Cela suppose que les installations, les systèmes d'utilités et l'analytique soient déjà qualifiés. Le chiffre répandu de trois lots n'est pas une loi : l'Annex 15 et la FDA exigent un nombre justifié sur une base de risque, dérivé de la complexité du procédé, de l'expérience et de la variabilité.

• Base : un plan de validation défini au préalable, assorti de critères d'acceptation clairs.
• Preuve : la reproductibilité sur l'ensemble des lots planifiés, et pas seulement la conformité à la spécification.
• Résultat : un procédé dont la maîtrise est démontrée, et non simplement réussi une fois.

Étape 3 : Continued Process Verification

La troisième étape est la plus souvent sous-estimée. La Continued Process Verification (CPV) maintient le procédé sous observation tout au long de son cycle de vie : les données de routine font l'objet d'un suivi statistique continu (trending) afin de détecter la dérive, les causes spéciales et la détérioration insidieuse avant qu'elles ne deviennent une déviation. La technologie analytique des procédés (PAT) et la maîtrise statistique des procédés fournissent ici les outils pour transformer des données brutes en une véritable alerte précoce.

Un procédé validé n'est pas un état, mais une preuve sans cesse renouvelée.

Traditionnelle, continue ou hybride

Pour la validation proprement dite, l'EMA autorise trois voies : l'approche traditionnelle avec un nombre défini de lots, la Continuous Process Verification, qui fonde la preuve directement sur des données procédé recueillies de manière exhaustive, et une approche hybride combinant les deux. La voie appropriée dépend de la compréhension du procédé et de la base de données disponible, non de la commodité.

Ce qui compte au bout du compte

Le point faible typique se situe aux transitions : si les paramètres critiques de l'étape 1 ne sont pas traduits proprement dans les critères PPQ de l'étape 2, on contrôle à côté du risque. Et si l'étape 3 repose sur des données collectées mais jamais exploitées, il en résulte un sentiment de sécurité trompeur. La validation des procédés vit de la chaîne, non de maillons isolés. Vispact accompagne de tels projets de validation tout au long du cycle de vie, de la définition des paramètres jusqu'au suivi statistique (trending) en exploitation courante.