Die revidierte EU-GMP Annex 1 gilt seit dem 25. August 2023 verbindlich für die Herstellung steriler Arzneimittel. Diese Kurz-Checkliste nennt acht Punkte, an denen Inspektionen erfahrungsgemäss ansetzen, und sagt zu jedem, welcher Nachweis vorliegen muss. Frei lesbar, ohne Registrierung und ohne E-Mail-Adresse.
Jeder Punkt nennt die Prüffrage, den erwarteten Nachweis und die Lücke, die uns in der Praxis am häufigsten begegnet.
Prüffrage: Existiert eine anlagenübergreifende CCS, die aus den tatsächlichen Risiken abgeleitet ist, und wird ihre Wirksamkeit bewertet? Die CCS ist das Herzstück der revidierten Annex 1: Sie führt technische, organisatorische und verfahrensbezogene Massnahmen über die gesamte Anlage zusammen und begründet, warum sie zusammen ausreichen.
Nachweis: ein eigenständiges, periodisch überprüftes Dokument mit Risikobezug und Wirksamkeitsbewertung.
Häufige Lücke: Die CCS ist ein Verzeichnis bestehender Dokumente, ohne Bewertung der Gesamtwirkung.
Prüffrage: Sind Klassifizierung und Qualifizierung sauber getrennt, und sind beide aktuell? Die Klassifizierung folgt ISO 14644-1 im Ruhezustand und in Betrieb; die Qualifizierung umfasst zusätzlich Erholzeit, Druckdifferenzen, Filterintegrität und die Strömungsvisualisierung für Grade A.
Nachweis: gültige Klassifizierungsberichte und Requalifizierung innerhalb der Annex-1-Intervalle, für Grade A und B häufiger als für Grade C und D.
Häufige Lücke: Strömungsvisualisierung nur aus der Inbetriebnahme, nicht nach baulichen oder prozessualen Änderungen wiederholt.
Prüffrage: Ist die Trennung von Mensch und Produkt technisch umgesetzt, und ist die gewählte Lösung begründet? Annex 1 erwartet, dass Barrieretechnik in Betracht gezogen wird; wo sie im Einsatz ist, müssen Dekontamination und Dichtheit belegt sein.
Nachweis: validierter Dekontaminationszyklus, Leckageprüfung beim Isolator, dokumentierte Handschuhintegritätsprüfung, definierte und geschulte Eingriffe.
Häufige Lücke: Handschuhprüfung ohne festgelegte Frequenz und ohne Verbindung zur Prozesssimulation.
Prüffrage: Sind die produktberührenden Medien qualifiziert und laufend überwacht? Betroffen sind Pharmawasser bis WFI, Reinraumluft und Druckgase.
Nachweis: Wasserqualitäten nach Pharmakopöe mit Probenahmeplan und Trendauswertung, qualifizierte HVAC, filtrierte produktberührende Gase mit geprüfter Filterintegrität.
Häufige Lücke: Druckgase gelten als technisches Medium; die Integritätsprüfung der Gasfilter ist nirgends dokumentiert.
Prüffrage: Bildet die Simulation den realen Prozess einschliesslich der ungünstigsten Bedingungen ab? Annex 1 sieht die Wiederholung in der Regel halbjährlich je aseptischem Prozess, Linie und Schicht vor.
Nachweis: Simulationsprotokolle mit Eingriffen und Unterbrechungen aus dem Alltag, festgelegte Akzeptanzkriterien und die Untersuchung jeder gefundenen Kontamination.
Häufige Lücke: Die simulierten Eingriffe sind sauberer als der reale Betrieb, weil die Liste nicht aus der Praxis erhoben wurde.
Prüffrage: Ist jede Person, die Grade A oder B betritt, qualifiziert und regelmässig requalifiziert? Dazu gehört die Umkleidequalifizierung ebenso wie das Verhalten im Reinraum.
Nachweis: Erstqualifizierung mit Umkleidequalifizierung, periodische Requalifizierung, geregelter Zugang und die Verknüpfung mit dem Personenmonitoring.
Häufige Lücke: Die Requalifizierung läuft rein nach Termin, ohne Bezug zu den Monitoring-Ergebnissen der betreffenden Person.
Prüffrage: Leitet sich das Monitoring aus der CCS ab, oder aus Gewohnheit? Jede Probenahmestelle braucht eine Begründung, Grade A verlangt die kontinuierliche Partikelüberwachung.
Nachweis: risikobasierter Probenahmeplan mit Begründung je Stelle, festgelegte Warn- und Aktionsgrenzen, ausgewertete Trends mit belegter Reaktion.
Häufige Lücke: Trends werden erfasst, aber nicht bewertet; Überschreitungen enden ohne Ursachenanalyse.
Prüffrage: Halten die Aufzeichnungen zu Überwachung, Prozesssimulation und Freigabe einer Prüfung stand? Die Anforderungen an die Datenintegrität gelten für genau diese Nachweise, auf Papier wie im System.
Nachweis: zuordenbar, lesbar, zeitgleich, original und korrekt, dazu vollständig, konsistent, dauerhaft und verfügbar; aktiver Audit Trail mit geregeltem Review.
Häufige Lücke: Der Audit Trail ist aktiv, aber niemand wertet ihn aus; ein Review-Verfahren fehlt.
Acht Punkte ersetzen keine Lückenanalyse. Sie zeigen aber schnell, ob die Nachweiskette an einer Stelle abreisst, die im Audit regelmässig geprüft wird. Wer alle acht Punkte belegen kann, steht bei Annex 1 solide da. Wer bei zwei oder drei Punkten zögert, hat den Handlungsbedarf damit bereits eingegrenzt.
Der ausführliche Hintergrund zur Contamination Control Strategy steht in unserem Fachartikel zur revidierten Annex 1. Wie die Reinraum- und HVAC-Qualifizierung in der Praxis abläuft, beschreibt die zugehörige Leistungsseite.
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